O novo standard of care no tratamento de doentes adultos com carcinoma urotelial irressecável ou metastático (mUC).^6-8 

KEYTRUDA®, em combinação com enfortumab vedotina (EV), é indicado para o tratamento em primeira linha do carcinoma urotelial irressecável ou metastático em adultos e é recomendado como standard of care pelas guidelines internacionais (ESMO, EAU, NCCN).^1,6-8

Desenho do Estudo: KEYNOTE-A39^1-3 

Estudo aberto, fase III, aleatorizado, multicêntrico, com controlo ativo, que avaliou a eficácia e segurança de pembrolizumab + EV em comparação com quimioterapia à base de platina para tratamento em primeira linha do carcinoma urotelial irressecável ou metastático sem tratamento prévio. 

^a Os doentes adultos elegíveis tinham mUC radiologicamente documentado, confirmado histologicamente, irressecável (incluindo diferenciação em células escamosas ou em vários tipos de células). 
^b Foram incluídos no estudo doentes que tinham recebido quimioterapia neoadjuvante ou doentes que tinham recebido quimioterapia adjuvante após cistectomia se a recorrência fosse > 12 meses após a conclusão da terapêutica. 
^c O estudo excluiu também doentes com doença autoimune ou uma condição clínica para a qual fosse necessária imunossupressão, pneumonite ou outras formas de doença pulmonar intersticial. 
^d Perfusão IV durante 30 min. Quando administrados no mesmo dia, KEYTRUDA® foi administrado após EV. 
^e Até um máximo de 125 mg por dose. 
^f Progressão clínica ou avaliada por BICR de acordo com RECIST v1.1. 

Adaptado de Powles T, et al. NEJM 2024.^2,3

Atualização do estudo a 2,5 anos 

Detalhes do Desenho do Estudo ↓

KEYNOTE-A39: estudo aberto, fase III, multicêntrico, aleatorizado, com controlo ativo, que incluiu 886 doentes com carcinoma urotelial irressecável ou metastático. Os doentes adultos elegíveis tinham mUC radiologicamente documentado, confirmado histologicamente (incluindo diferenciação em células escamosas ou em vários tipos de células) irressecável. O estudo excluiu doentes com doença autoimune ou uma condição clínica para a qual foi necessária imunossupressão, metástases ativas no SNC, neuropatia sensorial ou motora em curso ≥ grau 2 ou diabetes não controlada definida como hemoglobina A1C (HbA1c) ≥ 8% ou HbA1c ≥ 7% com sintomas de diabetes associados, pneumonite ou outras formas de doença pulmonar intersticial. Foram incluídos no estudo doentes que tinham recebido quimioterapia neoadjuvante ou doentes que tinham recebido quimioterapia adjuvante após cistectomia se a recorrência foi > 12 meses após a conclusão da terapêutica. Os doentes foram considerados não elegíveis para cisplatina se tiveram pelo menos um dos critérios seguintes: taxa de filtração glomerular 30-59 ml/min, ECOG PS ≥ 2, perda de audição grau ≥ 2 ou insuficiência cardíaca classe III da NYHA. Podia ser administrada imunoterapia de manutenção aos doentes aleatorizados para o braço de gemcitabina e quimioterapia à base de platina. A aleatorização foi estratificada por elegibilidade para cisplatina (elegível ou não elegível), expressão de PD-L1 (CPS ≥ 10 ou CPS < 10 determinado com base no kit PD-L1 IHC 22C3p harmDx^TM) e metástases hepáticas (presentes ou ausentes). Os doentes foram aleatorizados (1:1) para um dos seguintes braços de tratamento: pembrolizumab 200 mg durante 30 minutos no dia 1 e enfortumab vedotina 1,25 mg/kg nos dias 1 e 8 de cada ciclo de 21 dias; gemcitabina 1000 mg/m² nos dias 1 e 8 e escolha do investigador para cisplatina 70 mg/m² ou carboplatina (AUC 4,5 ou 5 mg/ml/min de acordo com as orientações locais) no dia 1 de cada ciclo de 21 dias. Todos os medicamentos do estudo foram administrados por perfusão intravenosa. O tratamento com pembrolizumab e enfortumab vedotina continuou até progressão da doença definida por RECIST v1.1, o início de uma terapêutica antineoplásica subsequente ou até a ocorrência de toxicidade inaceitável ou por um máximo de 35 ciclos (até aproximadamente 2 anos) de pembrolizumab. O tratamento com enfortumab vedotina não tem um máximo definido. O tratamento com quimioterapia continuou até progressão da doença definida por RECIST v1.1, o início de uma terapêutica antineoplásica subsequente ou até a ocorrência de toxicidade inaceitável ou por um máximo de 6 ciclos. O uso de tratamento de manutenção foi permitido no grupo QT em regiões geográficas no qual estava estava disponível. Fez-se a avaliação do estado do tumor à baseline e a cada 9 semanas durante 18 meses e de seguida a cada 12 semanas. As características de base dos 886 doentes com carcinoma urotelial foram: idade mediana de 69 anos; 77% do sexo masculino e 67% caucasianos. Noventa e cinco por cento tinham doença M1 e 5% tinham doença M0. Setenta e três por cento tinham um tumor primário no trato inferior e 27% no trato superior. Cinquenta e quatro por cento eram elegíveis para cisplatina, 58% tinham PD-L1 com CPS ≥ 10 e 72% tinham metástases viscerais, incluindo 22% com metástases hepáticas. Vinte por cento tinham função renal normal e 37%, 41% e 2% foram caracterizados com compromisso renal ligeiro, moderado ou grave, respetivamente. Noventa e sete por cento tinham ECOG PS de 0-1 e 3% tinham ECOG PS de 2. Oitenta e cinco por cento tinham histologia de carcinoma celular transitório (TCC), 2% tinham TCC com outra histologia e 6% tinham TCC com diferenciação escamosa. Foi administrada imunoterapia de manutenção a trinta e dois por cento dos doentes do braço de gemcitabina e quimioterapia à base de platina. Os parâmetros de avaliação primária de eficácia foram a PFS conforme avaliado por BICR de acordo com RECIST v1.1 e a OS. Os parâmetros de avaliação secundária foram a ORR e a DoR conforme avaliado por BICR de acordo com RECIST v1.1, o TTPP e a segurança. Duração de estudo: início do estudo: 30/03/2020; conclusão primária (atual): 08/08/2023; conclusão do estudo (estimada):
01/03/2028.^1,2,5

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• OS
• PFS
• ORR

Melhoria significativa da sobrevivência global⁴ 
KEYTRUDA® + EV duplicou a sobrevivência global mediana vs. QT à base de platina. 

^a Baseado no modelo estratificado de riscos proporcionais de Cox; 
^b Valor-p bilateral com base no teste log-rank estratificado. 
Follow-up mediano: 29,1 meses (intervalo: 28,5 a 29,9 meses). 

Gráfico adaptado de Powles T, et al. Annals of Oncology 2025.⁴ 

Melhoria significativa da sobrevivência livre de progressão⁴
KEYTRUDA® + EV duplicou a sobrevivência livre de progressão mediana vs. QT à base de platina. 

^a Baseado no modelo estratificado de riscos proporcionais de Cox; 
^b Valor-p bilateral com base no teste log-rank estratificado. 
Follow-up mediano: 29,1 meses (intervalo: 28,5 a 29,9 meses). 

Gráfico adaptado de Powles T, et al. Annals of Oncology 2025.⁴ 

Melhoria significativa da resposta ao tratamento⁴
KEYTRUDA® + EV mais que duplicou o número de respostas completas vs. QT à base de platina. 

^a Inclui apenas doentes com doença mensurável no início do estudo (n = 437 para KEYTRUDA® + EV, n = 441 para QT) e baseia-se nos doentes com a melhor resposta global classificada como resposta total ou parcial confirmada.^2  
b Valor-p bilateral com base no teste Cochran-Mantel-Haenszel, estratificado por expressão de PD-L1, eligibilidade para cisplatina e metástases hepáticas.² 

Gráfico adaptado de Powles T, et al. Annals of Oncology 2025.⁴ 

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PERFIL DE SEGURANÇA 
O perfil de segurança de KEYTRUDA® – Pembrolizumab + EV foi consistente com o perfil observado anteriormente, não tendo sido identificados novos sinais de segurança.⁴

Eventos adversos relacionados com o tratamento^4,a 

^a Foram incluídos os eventos adversos relacionados com o tratamento que ocorreram em pelo menos 20% dos doentes num dos dois grupos de tratamento e eventos adversos relacionados ao tratamento de Grau ≥3 que ocorreram em pelo menos 5% dos doentes num dos dois grupos de tratamento. Eventos adversos relacionados com o tratamento são aqueles que, na opinião do investigador, têm uma possibilidade razoável de serem causados pelo tratamento do ensaio. Nesta análise, foram incluídos todos os doentes que receberam qualquer dose do tratamento em estudo.⁴

Tabela adaptada de Powles TB, et al. Annals of Oncology 2025.⁴ 

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POSOLOGIA¹ 

• KEYTRUDA® não pode ser administrado por injeção intravenosa ou bólus.
• Outros medicamentos não devem ser administrados pela mesma linha de perfusão. 
• Reduções de dose de KEYTRUDA® não são recomendadas. 
• Na administração em combinação, devem ser consideradas as informações técnicas dos respetivos medicamentos concomitantes. 

ABREVIATURAS: 

AUC: do inglês Area Under the Curve; ASCO: do inglês American Society of Clinical Oncology; BICR: do inglês Blinded independent central review; CR: do inglês Complete Response; CPS: do inglês Combined Positive Score; DoR: do inglês Duration of Response; EAU: do inglês European Association of Urology; ECOG PS: do inglês Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; IC: Intervalo de Confiança; IHC: imunohistoquímica; IV: Intravenoso; mOS: do inglês Median Overall Survival; mPFS: do inglês Median Progression Free Survival; mUC: Carcinoma Urotelial Irresecável ou Metastático; n: número; NCCN: do inglês National Comprehensive Cancer Network; NEJM: do inglês The New England Journal of Medicine; NYHA: do inglês New York Heart Association; ORR: do inglês Objective Response Rate; OS: do inglês Overall Survival; PD-L1: do inglês Programmed Death Ligand 1; PFS: do inglês Progression Free Survival; PR: do inglês Partial Response; Q3W: A cada 3 semanas; QT: Quimioterapia;  RCM: Resumo das Características do Medicamento; RECIST v1.1: do inglês Response Evaluation Criteria In Solid Tumors v1.1; SNC: Sistema Nervoso Central; TCC: carcinoma celular transitório; TFG: Taxa de Filtração Glomerular; TTPP: do inglês Time To Pain Progression. 

REFERÊNCIAS: 

1. Resumo das Características do Medicamento (RCM) KEYTRUDA®; 
2. Powles T, Valderrama BP, Gupta S, et al. Enfortumab vedotin and pembrolizumab in untreated advanced urothelial cancer. N Engl J Med 2024;390:875 – 88. DOI: 10.1056/NEJMoa2312117; 
3. Powles T, Valderrama BP, Gupta S, et al. Enfortumab vedotin and pembrolizumab in untreated advanced urothelial cancer. N Engl J Med 2024;390:875 – 88. DOI: 10.1056/NEJMoa2312117; Supplementary Appendix; 
4. Powles TB, et al. Enfortumab vedotin plus pembrolizumab in untreated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma: 2.5-year median follow-up of the phase III EV-302/KEYNOTE-A39 trial. Annals of Oncoology, Volume 36, Issue 10, 2025, Pages 1212-1219, ISSN 0923-7534, DOI: 10.1016/J.ANNONC202505536; 
5. ClinicalTrials.gov. Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab vs. Chemotherapy Alone in Untreated Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer (EV-302). Disponível em https://clinicaltrials.gov/study/NCT04223856 consultado em novembro de 2025; 
6. Powles T et al. ESMO Clinical Practice Guideline interim update on first-line therapy in advanced urothelial carcinoma, Annals of Oncology (2024), https://doi.org/10.1016/j.annonc.2024.03.001, consultado em novembro de 2025;
7. Bruins HM, et al. EAU Guidelines on Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer. European Association of Urology 2025, https://uroweb.org/guidelines/muscle-invasive-and-metastatic-bladder-cancer/chapter/disease-management, Consultado em novembro de 2025;
8. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Bladder Cancer. Version 1.2025 – March 25, 2025. https://www.nccn.org/login?ReturnURL=https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/bladder.pdf. Consultado em novembro de 2025.

PT-KEY-02154 01/2026